Molekulare Diagnostik

Forschungsprogramm “Molekulare Diagnostik, Früherkennung und Biomarker“

(Molecular Diagnostics, Early Detection and Biomarker Development, MDEB)

Das DKTK Programm Molekulare Diagnostik, Früherkennung und Biomarker widmet sich der Entdeckung neuer molekularer Marker für die Krebsdiagnose, -prognose und -prävention. Ziel des Programmes ist es, mit Hilfe dieser Erkenntnisse verlässliche Biomarker zu entwickeln, um den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf eine geplante Therapie genauer vorhersagen zu können.

Wissenschaftler:innen im DKTK generieren umfängliche Datensätze zu unterschiedlichen Tumorarten. Diese bilden die Basis zur Entwicklung zuverlässiger Biomarker um vorherzusagen, welche Patient:innen von einer klinischen Studien profitieren könnten. Im Rahmen des Programmes werden so neue Stratifizierungsschemen für Patient:innen mit Hirntumoren und gastrointestinalen Tumorerkrankungen entwickelt. Darüber hinaus werden Biomarker entwickelt, um die Erfolgsaussichten von unterstützenden Behandlungsmaßnahmen nach einer Operation bei Brust- und Eierstockkrebs einzuschätzen. Auch Rückfälle oder auftretenden Resistenzen bei Patienten mit akuter Leukämie lassen sich mit Hilfe der neu entwickelten Biomarker vorhersagen.

Darüber hinaus entwickeln und validieren die Wissenschaftler:innen des Programmes unterschiedliche neue Techniken der molekularen Diagnostik. Der Fokus liegt dabei auf der Analyse von i) flüssigen Biopsien, vor allem zirkulierender Tumor DNA (ctDNA) in Körperflüssigkeiten, ii) nicht Protein-kodierenden Informationen des Tumorzellgenoms und iii) auf Tumorzellproteomen.

Bei der Krebsprävention liegt der Schwerpunkt des Programms auf der Weiterentwicklung von Screeningmethoden zur Früherkennung von kolorektale Tumoren. Untersucht wird auch wie diese optimal eingesetzt werden können, damit Darmkrebs rechtzeitig erkannt und die Sterblichkeit dadurch gesenkt wird.

Ausgewählte translationale Highlights

Präklinische Forschung:
1. Die DKTK Forscher T. Oellerich und H. Serve (F/MZ) trugen zu der kollaborativen, internationalen Studie bei, die SAMHD1 als Biomarker für die Prognose und das Therapieansprechen bei akuter myeloischer Leukämie (AML) validierte. Dabei wurden Mausmodelle mit retroviraler AML-Transplantation sowie retrospektive Analysen von AML-Proben erwachsener Patient:innen verwendet (Schneider et al., Nat Med 2017).

2. Unter der Leitung der DKTK Wissenschaftler S. Fröhling und A. Stenzinger (HD) wurden in einer Gemeinschaftsarbeit, an der sechs DKTK Standorte (B, DD, FR, HD, M, TÜ) und mehrere deutsche Kooperationspartner:innen außerhalb des DKTK beteiligt waren, mehrere Systeme zur Klassifizierung von Varianten durch groß angelegte Sequenzierungsanalysen verglichen und ein allgemeingültiges Klassifizierungskonzept für die Präzisionsonkologie entwickelt und vorgeschlagen (Leichsenring et al., Int J Cancer 2019).

3. Die DKTK Forschenden F. Hertwig, A. Eggert und J.H. Schulte (B) haben eine neue Risikogruppen-Klassifizierung für Betroffene von Neuroblastomen entwickelt, die die individualisierte Behandlung mit Ultra-Hochrisiko-Neuroblastom grundlegend verändern wird (Ackermann et al., Science 2018).

4. Es wurde ein neuer genetischer Mechanismus für extrachromosomale zirkuläre DNA beschrieben, der den onkogenen Genom-Umbau bei Neuroblastomen und anderen Krebsarten antreibt (Koche et al., Nat Genet 2020).

5. Koordiniert von A. Stenzinger (HD) wurde die Panel-basierte Messung der Mutationslast von Tumoren („tumor mutational burden“/TMB, als quantitative Bewertung der Anzahl somatischer Mutationen innerhalb eines Tumorgenoms), die für die Immuntherapie von großer Bedeutung ist, harmonisiert und standardisiert, sowie kritische Ursachen für Abweichungen bewertet (Stenzinger et al., J Thorac Oncol 2020). Die veröffentlichte Studie lieferte den Nachweis dafür, dass alle untersuchten Panels zur Einschätzung der Tumormutationslast in der diagnostischen Routine verwendet werden können, und identifizierte wichtige Parameter für eine zuverlässige TMB-Bewertung des Gewebes, die eine sorgfältige Kontrolle erfordern.

6. Unter der Leitung der DKTK Wissenschaftler D. Capper (B) sowie S. Pfister und A. von Deimling (HD) hat eine kollaborative Studiengruppe, an welcher Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aller DKTK-Standorte (B, DD, E/D, F/MZ, FR, HD, M, TÜ) sowie anderer nationaler und internationaler Standorte beteiligt sind, einen neuartigen DNA-Methylierungs-basierten Klassifikator für ZNS-Tumoren entwickelt und über ein Internetportal weltweit zugänglich gemacht (Capper et al., Nature 2018).

7. In Zusammenarbeit mit Forschenden der Vanderbilt University School of Medicine entwickelte und validierte ein Team um H. Brenner (HD) in einer genetischen Analyse von Teilnehmenden an einer Darmkrebs-Screeningstudie in Deutschland einen polygenen Risikoscore, der eine Stratifizierung von kolorektalen Neoplasien für das Darmkrebs-Screening ermöglicht (Weigl et al., Gastroenterology 2018; Cardoso et al., Lancet Oncol 2021).

Klinische Studien:
8. Wissenschaftler:innen um C. Eckert (B) fanden im Rahmen der ALL-REZ BFM Studiengruppe (NCT00114348) heraus, dass die Prognose von Kindern mit späten B-Zell-ALL-Rezidiven im Knochenmark durch eine verfeinerte Response-Klassifikation und Einbindung genetischer Daten verbessert werden kann (Eckert et al., J Clin Oncol 2019).

9. Forschende am DKTK identifizierten NTRK-Fusionen als Ziele hoher Priorität bei pädiatrischen Patient:innen im Rahmen der INFORM-Pipeline und der erfolgreichen Behandlung (meist CR/PR) der LOXO-101-Studie (NCT03834961).